Навигация по сайтуНавигация по сайту

Фармакокинетика и фармакодинамика антибактериальных лекарственных средств

Антибактериальная терапия пневмонии.
Основные положения
Фармакокинетика и фармакодинамика антибактериальных лекарственных средств

Эффективность антибиотиков во многом определяется фармакокинетическими параметрами этих лекарственных средств, такими как отношение пиковой концентрации препарата к величине минимальной ингибирующей концентрации (ПК/МИК), отношение площади под кривой "время-концентрация" (AUC - area under curve) к величине МИК (AUС/МИК) и время, в течение которого концентрация препарата превышает величину МИК (T>МИК). С другой стороны, эффективность препарата может в большей степени зависеть от дозы (дозозависимый эффект) или от продолжительности действия препарата. Кроме того, ряд антибиотиков имеют пролонгированный эффект - так называемое постантибиотическое действие [19].

По антимикробной активности все антибактериальные средства можно разделить на 3 основные группы:
Препараты, эффективность которых зависит от концентрации препарата и постантибиотического эффекта. Эффективность этих лекарственных средств в основном зависит от величины соотношений AUC/MИК или ПК/MИК.

  • Препараты, эффективность которых зависит от продолжительности действия и имеющие минимальное постантибиотическое действие. В этом случае основным параметром эффективности является отношение T>MИК.
  • В третьей группе эффективность определяется как продолжительностью действия, так и концентрацией. Таким образом, основным фармакокинетическим/фармакодинамическим параметром эффективности для этой группы является соотношение AUC/MИК.

В табл. 17 приведены параметры фармакокинетики/фармакодинамики, определяющие эффективность различных антибиотиков in vivo.
На фармакокинетику антибактериальных лекарственных средств влияют их физико-химические свойства, пути введения, степень связи с белками, метаболизм и экскреция.
Физико-химические свойства являются основными факторами, определяющими фармакокинетику препарата и его распределение в организме. Например, для тканевого распределения препарата наибольшее значение имеет его липофильность, вещества с высокой липофильностью легче проникают в ткани [19].
С другой стороны, высокое сродство к белкам плазмы препятствует образованию высоких концентраций препарата во внесосудистом русле. Распределяясь в организме, большинство антибиотиков связываются с альбуминами (макролиды - с b1-кислым гликопротеидом), тогда как у фторхинолонов степень связывания с белками плазмы низкая [26]. Связывание с белками не ограничивается сывороткой крови, оно происходит также в интерстициальной жидкости, в воспалительном экссудате и внутриклеточно (связывание с белками субклеточных структур, хроматином лейкоцитов и другими клеточными компонентами).
Степень ионизации антибиотика также имеет большое значение. Неионизированные соединения (например, макролиды) лучше проникают через липидные мембраны, в то время как для хорошего поступления в ткани легкого и накопления соединений с высокой степенью ионизации (аминогликозиды и b-лактамные антибиотики) требуется кислая среда [19].
На концентрацию препарата в сыворотке крови влияют состояние функции печени и почек. Универсальным способом контроля за эффективностью и безопасностью терапии является определение концентрации препарата в крови (особенно важен контроль концентрации при использовании таких высокотоксичных средств, как аминогликозиды). На практике определение концентрации препарата в сыворотке выполнить очень трудно. В тех случаях, когда определение концентрации препарата в крови затруднено, при расчете коррекции дозы ориентируются на величину клиренса креатинина.
Далее будут рассмотрены вопросы клинической фармакологии основных групп антибактериальных ЛС.

b--Лактамные антибиотики

У большинства b-лактамных препаратов концентрация в паренхиме легкого меньше, чем в крови. Цефалоспорины при назначении внутривенно и перорально в одних и тех же дозах демонстрировали большую концентрацию в крови при внутривенном введении [19]. Почти все препараты поступают в мокроту в концентрации, намного меньшей, чем в слизистой бронхов. При этом многие возбудители респираторных заболеваний (H. influenzae, Moraxella catarrhalis, Streptococcus spp.) находятся именно в просвете бронхов или в слизистой оболочке, поэтому для успешного лечения требуются большие дозы препаратов. У b-лактамных препаратов концентрация в жидкости, покрывающей эпителий нижних дыхательных путей, больше, чем в мокроте, бронхиальном секрете. Однако после того как концентрация b-лактамного препарата превысит величину МИК возбудителя, дальнейшее увеличение концентрации теряет смысл, поскольку эффективность этих препаратов зависит в основном от времени, в течение которого концентрация антибиотика превышает МИК (T>МИК). В тех случаях, когда T>МИК превышает 40-50% от интервала между очередными дозами, применение b-лактамов эффективно более чем в 80% случаев. В табл. 18 приводятся значения T>МИК для некоторых пероральных b-лактамов при лечении инфекций, вызванных S. pneumoniae и H. influenzae.
Практически у всех b-лактамных антибиотиков величина T>МИК90 по отношению к пневмококку составляет более 40% от интервала дозирования. Однако при инфекциях, вызванных устойчивыми штаммами S. pneumoniae, только амоксициллин/клавуланат и цефтриаксон сохраняют эффективную величину T>МИК90 [15]. В отношении H. influenzae эффективные концентрации в крови имеют место при терапии амоксициллином/клавуланатом, цефиксимом и цефтриаксоном (уровень доказательности I) [15].
b-Лактамные средства в высоких дозах сохраняют свою эффективность в отношении пневмококков с промежуточной чувствительностью в отличие от макролидов и фторхинолонов.

Макролиды

Макролиды обладают высокой липофильностью, что обеспечивает их высокую концентрацию в тканях и жидкостях респираторного тракта. Благодаря высокой способности к диффузии они лучше накапливаются в ткани легкого, достигая там более высоких концентраций, чем в плазме. Наиболее показательны в этом плане новейшие макролиды: кларитромицин в дозе 500 мг накапливается в легочной паренхиме в большей концентрации, чем при введении аналогичной дозы эритромицина. Азитромицин обладает примерно такими же свойствами, при этом его концентрация в сыворотке обычно определяется с трудом, а в ткани легкого сохраняется на очень высоком уровне в течение 48-96 ч после однократного введения. В общем случае концентрация новых макролидов в слизистой бронха в 5-30 раз превышает сывороточную. Макролиды лучше проникают в клетки эпителия, чем в жидкость на поверхности эпителия. Азитромицин после однократного перорального назначения в дозе 500 мг достигает в выстилающей эпителий жидкости концентрации в 17,5 раз большей, чем МПК90 для S. pneumoniae [14]. Эритромицин при внутривенном введении в дозе 500 мг накапливается в ткани легкого в больших концентрациях, чем при пероральном назначении 1000 мг [19].
Для борьбы с внутриклеточными возбудителями (Legionella spp., C. pneumoniae) особое значение имеет концентрация, которой антибактериальные средства достигают в альвеолярных макрофагах. В то время как высокоионизированные b-лактамные препараты практически не проникают внутриклеточно, эритромицин способен накапливаться в макрофагах в концентрации, которая в 17 раз превышает его концентрацию во внеклеточном пространстве. Рокситромицин и кларитромицин накапливаются в макрофагах не менее активно, при этом процесс диффузии в клетку занимает всего 15-20 мин. Азитромицин ведет себя несколько иначе - его накопление происходит медленно (до 24 ч), но максимальная концентрация препарата сохраняется в течение примерно 48 ч. Часть поступивших в клетку макролидов необратимо связывается с белками лизосом [25].
Макролиды обладают высокой активностью в отношении чувствительных штаммов пневмококка in vitro, в то же время концентрация эритромицина и кларитромицина в крови не достигает значений МПК в отношении устойчивых штаммов S. pneumoniae и H. influenzae [15]. Так, для азитромицина показатель AUC/МИК по отношению к чувствительным пневмококкам составляет 50, а клиническая эффективность - 94%, в то же время для резистентных пневмококков эти показатели составляют менее 0,1 и 21% соответственно. У эритромицина и кларитромицина величина T>МИК по отношению к H. influenzae практически равна 0, а клиническая эффективность не превышает 15-20%. Кроме того, снижение активности макролидов по отношению к H. influenzae объясняется низкими величинами рН, которые обычно наблюдаются при гнойно-воспалительных процессах в легких и приводят к дополнительному снижению эффективности макролидов. Несоответствие между концентрацией макролидных антибиотиков и величиной МПК для S. pneumoniae приводит к росту числа эритромицинрезистентных штаммов. Таким образом, макролиды демонстрируют сравнительно низкую эффективность по отношению к основным возбудителям бактериальной пневмонии, в отличие от высокой эффективности при лечении пневмонии, вызванной атипичными микроорганизмами (уровень доказательности I) [15].

Фторхинолоны

В группе фторхинолонов ципрофлоксацин - гидрофилен, спарфлоксацин обладает максимальной липофильностью, офлоксацин и ломефлоксацин занимают промежуточное положение, однако все эти препараты примерно одинаково хорошо поступают в ткань легкого. Для фторхинолонов, которые имеют лекарственные формы, предназначенные как для внутривенного, так и для перорального введения, доказано, что большая концентрация (для одних и тех же доз) достигается при внутривенном введении. Фторхинолоны накапливаются в слизистой бронхов примерно в той же концентрации, что и в плазме, чего нельзя сказать ни об одном из b-лактамных препаратов (их концентрация в ткани легкого всегда меньше, чем в крови). Концентрация фторхинолонов в эпителиальной жидкости очень высока. Спарфлоксацин достигает в выстилающей эпителий жидкости концентрации, равной МПК90 для S. pneumoniae при неоднократном пероральном приеме в дозе 400 мг [19].
Фторхинолоны обладают способностью попадать внутрь клеток, но более кислая внутриклеточная среда, приводит к усилению ионизации, поэтому наблюдается обратный поток препарата из клеток - наружу. Однако в целом у препаратов этой группы внутриклеточные концентрации превышают внеклеточные, что объясняет доказанную в клинических исследованиях эффективность перфлоксацина и ципрофлоксацина при пневмонии, вызываемой Legionella pneumоphila.
Эффективность препаратов этой группы определяется как продолжительностью действия, так и концентрацией. Таким образом, основным фармакокинетическим параметром эффективности для этой группы является соотношение AUC/MИК. Эффективное значение AUC/MИК для S. pneumoniae более 25-30 (табл. 19), для H. influenzae более 25, а для Г--бацилл более 100. В одном из исследований клиническая и микробиологическая эффективность ципрофлоксацина у 64 пациентов с тяжелой респираторной инфекцией наблюдалась в тех случаях, когда соотношение AUC/MИК было выше 125, а у 134 пациентов, получавших лечение левофлоксацином, вероятность клинического и микробиологического выздоровления была значимо выше при отношении AUC/MИК равном 100 (уровень доказательности II) [15, 19]. В отличие от ципрофлоксацина левофлоксацин демонстрирует высокую эффективность при бактериемии (уровень доказательности II) [14].
Все фторхинолоны достигают эффективного уровня AUC/MИК по отношению к H. influenzae. Эффективное значение AUC/MИК для S. pneumoniae достигается только у новых фторхинолонов с повышенной антипневмококковой активностью (уровень доказательности I) [15] (табл. 19).
С середины 90-х годов респираторные фторхинолоны (левофлоксацин, спарфлоксацин) заняли прочное место в алгоритмах выбора антибиотика (АБП), построенных на принципах доказательной медицины (рекомендации Общества инфекционных болезней, США, 1998 г.; руководство Американского торакального общества, 2001 г.; рекомендации Британского торакального общества, 2001 г. [6]). В качестве примера можно указать на значительный рост использования фторхинолонов в США. В частности, с конца 90-х годов эти АБП применяются в клинической практике значительно чаще, чем цефалоспорины III поколения и аминогликозиды.
Широкое использование респираторных фторхинолонов при лечении внебольничной пневмонии (ВП) объясняется несколькими основными причинами:

  • 1. Респираторные фторхинолоны - препараты широкого спектра, потенциально активные по отношению ко всем наиболее часто встречающимся возбудителям ВП (см. табл. 2), включая, что имеет кардинальное значение для терапии пневмонии, Г+-МО (пневмококки, стафилококки). Эти ЛС также эффективны по отношению к большинству грамотрицательных и внутриклеточных возбудителей, а также микобактерий туберкулеза и некоторым анаэробам.
  • 2. Резистентность S. pneumonia и других частых возбудителей ВП к препаратам этой группы за последнее десятилетие практически не изменилась. В то же время доля пенициллинрезистентных штаммов пневмококка в ряде стран возросла в 5-10 раз. Кроме того, нет оснований прогнозировать быстрое увеличение числа МО, невосприимчивых к действию фторхинолонов, так как возникновение устойчивости определяется мутацией сразу двух различных участков микробной ДНК, а вероятность такого события достаточно низкая.
  • 3. Многие респираторные фторхинолоны доступны как в формах для внутривенного (ВВ) введения, так и для приема внутрь, что позволяет проводить так называемую ступенчатую терапию1.
  • 4. Большинство респираторных фторхинолонов обладает выгодными фармакокинетическими особенностями, позволяющими применять эти АБП однократно или 2 раза в день.

Но наряду с этим приходится констатировать, что стоимость респираторных фторхинолонов существенно выше стоимости АБП, применяемых в рутинной практике, кроме того, сохраняется запрет на использование препаратов этой группы для лечения детей и беременных.
Респираторные хинолоны рассматриваются рядом авторов в качестве препаратов выбора для лечения пневмонии, вызванной пенициллинрезистентными штаммами пневмококка (ПРП). Администрация пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA) одобрила левофлоксацин в качестве средства для терапии респираторных инфекций, вызванных ПРП, при этом учитывались суммарные данные 8 рандомизированных клинических исследований, в которых приняли участие более 3900 больных. Из этого большого количества больных ПРП был возбудителем пневмонии в 18 случаях, а эффективность левофлоксацина удалось оценить только у 15 больных. Однако во всех этих случаях левофлоксацин оказался клинически эффективным (уровень доказательности II).

Препараты других групп

Аминогликозиды демонстрируют примерно одинаковую тканевую и плазменную концентрации. При сравнении на биологической модели концентрации гентамицина в бронхиальном секрете при внутримышечном многократном, внутримышечном однократном и внутривенном болюсном введении, концентрация гентамицина в бронхах достигала уровня МПК только при внутривенном болюсном введении. Аминогликозиды медленно накапливаются в макрофагах (в рибосомах), но при этом он теряет свою активность.

При исследовании ванкомицина было показано, что этот антибиотик в жидкости, покрывающей эпителий нижних дыхательных путей, достигает величины МПК90 для большинства Г+-возбудителей респираторных инфекций.

Дозы препаратов и режим дозирования

В приложении к руководству приводятся дозы и режим дозирования антибактериальных средств, рассчитанные по рекомендациям Британского национального формуляра [22]. Вместе с тем, как правило, существуют широкие возможности для изменения дозировки препаратов с учетом тяжести состояния, фармакокинетических особенностей препарата и характеристик возбудителя.

При проведении эмпирической антибактериальной терапии представляется рациональным использовать комбинации ЛС, что обеспечивает усиление антимикробного эффекта и позволяет бороться с более широким спектром потенциальных возбудителей (уровень доказательности I) [41].

Следует отметить, что существующее мнение о недопустимости сочетания препаратов с бактериостатическим и бактерицидным действием пересмотрено в отношении комбинаций макролидов с цефалоспоринами.

Резистентность микроорганизмов к антибактериальным лекарственным средствам

Резистентность МО к применяемым лекарственным средствам постоянно растет. Даже после определения вида возбудителя обычно неясно, представлен ли возбудитель чувствительным штаммом или речь идет о резистентном МО. Причиной развития антибиотикорезистентности в первую очередь является неадекватное назначение антибиотиков (уровень доказательности I) [1]. Принято считать, что появление и отбор резистентных штаммов происходит в том случае, когда концентрация антибактериального лекарственного средства длительное время ниже величины МИК (дополнительные условия для этого создаются у препаратов с длительным периодом полувыведения). В последнее время активно ведутся исследования величины, получившей название концентрации, предотвращающей мутации (MPC). Под концентрацией, предотвращающей мутации, принято понимать самую низкую концентрацию лекарственного средства, которая предотвращает отбор любых мутирующих МО в очень большом иноклиуме. Проведенные исследования показали, что пиковые концентрации антибиотиков, в 8-10 раз превосходящие МИК, предотвращают появление резистентных штаммов. Значения MPC для фторхинолонов отличаются от МИК в 4-10 раз. В целом величина MPC у различных МО и разных антибиотиков может значительно варьировать [19].

Ошибки при проведении антимикробной терапии

Неэффективность антибактериальной терапии может быть результатом использования неэффективного антибиотика, применения недостаточных или избыточных доз препарата, применения антибиотиков при неосложненной вирусной инфекции, выбора неадекватного пути введения препарата, продолжение приема препарата после развития резистентности к нему, продолжение приема препарата после развития аллергических реакций или токсического действия препарата, преждевременного прекращения эффективной антибактериальной терапии, продолжение прежней терапии при суперинфекции, вызванной резистентными штаммами, и использования нерациональных сочетаний препаратов.

Например, сравнительно частой ошибкой в амбулаторной практике для лечения внебольничной пневмонии является применение гентамицина (уровень рекомендаций D), так как этот препарат (как и все аминогликозиды) неэффективен в отношении наиболее частого возбудителя пневмонии - пневмококка. По этой же причине для эмпирической терапии пневмонии не рекомендуется применять ципрофлоксацин (уровень рекомендаций D). Ампициллин при пероральном назначении обладает низкой биодоступностью. Также нельзя одобрить ставшее шаблонным внутримышечное назначение антибиотиков в условиях стационара (уровень рекомендаций Е), назначение антибиотиков в сочетании с нистатином (уровень рекомендаций D), так как профилактическая ценность такой комбинации не доказана. Также не следует назначать пациентам с лекарственной аллергией антибиотиков в сочетании с антигистаминными средствами (уровень рекомендаций D). Недопустима частая смена антибиотиков при их клинической эффективности из-за опасения развития резистентности или продолжения лечения до исчезновения изменений на рентгенограмме (иногда в течение 3-4 нед) [1, 16]. Не следует ограничивать лечение химиотерапией, когда показано хирургическое лечение (дренирование абсцесса, удаление инородного тела).

Выбор препаратов

Первым правилом назначения антибактериальных средств больным с пневмонией является как можно более раннее начало лечения. В проведенных исследованиях [18] показано, что задержка назначения первой дозы антибиотиков более 8 ч обусловливает рост летальности (уровень доказательности I).

Антибактериальную терапию пневмоний принято подразделять на 2 основных этапа:

  • 1. Эмпирический - до выявление возбудителя.
  • 2. После выявления возбудителя - по данным этиологической диагностики и данным исследования чувствительности к антибиотикам.

Вместе с тем до сих пор лечение пневмонии остается большей частью эмпирическим, так как от начала лечения до получения данных из лаборатории проходит 2-3 сут и, кроме того, примерно в 50% случаев выявить возбудитель не удается [13]. На практике нередко доля выявленных возбудителей не превышает 20-25% [18]. Таким образом, в реальных условиях антибактериальная терапия практически всегда является эмпирической, по крайней мере в первые дни болезни.
Эмпирическая антибактериальная терапия должна опираться на данные клиники и эпидемиологии (позволяющие заподозрить наличие того или иного возбудителя), представление о наиболее типичных для данной страны возбудителях пневмонии. Немалую роль играет оценка предшествующей антибактериальной терапии. Если ранее проведенное лечение оказалось неэффективным (несмотря на адекватные дозировки и режимы дозирования антибиотиков и уверенность в том, что больной действительно получал предписанный препарат), можно ориентироваться на "пробелы" в антибактериальном спектре ранее применявшихся антибактериальных лекарственных средств. Немаловажное значение имеют данные о клинической фармакологии и микробиологической активности используемых препаратов. В последние годы выбор антибиотика для эмпирической терапии все больше зависит от региональной распространенности антибиотикорезистентных штаммов возбудителей респираторных инфекций, наибольшее значение при этом имеет распространенность пенициллинорезистентных штаммов S. pneumoniae. При выборе препарата приходится иметь в виду, что многие антибиотики (такие как цефалоспорины III поколения) вызывают индукцию b-лактамаз и рост антибиотикорезистентности [1, 8].
Облегчить задачу выбора эмпирической антимикробной терапии призваны рекомендации по клинической практике, которые основаны на стратификации больных по отдельным группам [23]. Принципы стратификации могут быть различными (тяжесть состояния пациента, наличие интеркуррентных заболеваний и факторов риска), но важно, чтобы каждой из выбранных групп соответствовали свои типичные возбудители. Это и определяет выбор препаратов для эмпирической терапии. Ниже мы приводим 2 варианта подобных рекомендаций: рекомендации Европейского респираторного общества, опубликованные в 1998 г. [29] (табл. 20 и 21), и рекомендации Американского торакального общества 2001 г. [30] (табл. 22). При использовании этих рекомендаций на практике следует помнить, что и американские и европейские эксперты исходят из высокой распространенности Legionella spp. и пенициллиноустойчивых штаммов S. pneumoniae, в то время как в России эти виды возбудителей встречаются несколько реже. С другой стороны, выбор антибиотика для конкретного больного зависит и от фармакоэкономических предпосылок. В частности, для многих больных и лечебных учреждений в нашей стране приобретение некоторых современных препаратов, таких как новые "респираторные" фторхинолоны, пока остается недоступным. В целом рекомендации Европейского респираторного общества представляются более адекватными для применения в нашей стране.
После уточнения морфологии возбудителя появляется возможность для проведения коррекции антимикробной терапии с учетом полученных данных. Обычно это приходится делать, опираясь на вид возбудителя, так как результаты чувствительности к антибиотикам удается получить несколько позже. В этом случае выбор препарата может быть основан на эпидемиологических данных о чувствительности МО с учетом локального уровня антибиотикорезистентности. Следует также напомнить, что к результатам исследования чувствительности МО in vitro следует подходить критически, особенно если эти данные получены дискодиффузионным методом, а не методикой с применением Е-тестов [43].
В табл. 23 приведены рекомендации Американского общества инфекционных болезней по антибактериальной терапии при наиболее частых возбудителях внебольничной пневмонии [18]. Отдельную проблему представляет выявление у больного пенициллинустойчивого пневмококка, рекомендации по выбору антибактериальной терапии для этого случая приведены в табл. 24.
При выборе препаратов для лечения нозокомиальной пневмонии используют те же принципы, что и при лечении внебольничных пневмоний, однако в этом случае приходится ориентироваться на другие типичные возбудители и иметь в виду высокую частоту встречаемости полирезистентных штаммов (табл. 25). Лечение должно в первую очередь опираться на данные о типичных возбудителях пневмонии в конкретном лечебном учреждении. Для эмпирического лечения рекомендуется применение комбинации препаратов с широким спектром действия. С учетом распространенности нозокомиальных штаммов в ОИТ России препаратами выбора для терапии нозокомиальной пневмонии являются цефалоспорины IV и III поколений, амикацин, имипенем и ципрофлоксацин (как правило, в комбинации). Для больных с респиратор-ассоциированной пневмонией эти препараты целесообразно комбинировать с макролидами, а при подозрении на аспирацию - с клиндомицином и рифампицином (уровень рекомендаций С) [41].
Алгоритм подбора эмпирической антибактериальной терапии при пневмонии на фоне иммунодефицитного состояния [41] представлен на схеме 3. Эмпирическая терапия при этом базируется на дифференциальной диагностике бактериальной пневмонии и пневмонии, вызванной Pneumocystis carinii, цитомегаловирусом или Legionella spp. (уровень рекомендаций С) [41].
В процессе лечения больного (при клинической эффективности проводимой терапии) возможен перевод пациента с парентерального на пероральный (ступенчатая терапия) прием антибиотиков (уровень доказательности А) [28, 43]. Этот подход экономически эффективен и исключает риск инфицирования систем для внутривенных инфузий. В большинстве случаев данный перевод возможен на 2-4-й день лечения. Если больной получал антибиотик, не имеющий аналога для перорального приема, его можно заменить препаратом сходного спектра действия. Например, больным, получавшим инъекции цефтриаксона, цефтазидима, имипинема или пиперациллина/тазобактама, перорально могут быть назначены цефуроксим или респираторные фторхинолоны.
До настоящего времени не проведено ни одного контролируемого исследования, которое позволило бы определить продолжительность антибактериальной терапии пневмонии [15]. Все данные в этой области являются мнением экспертов (уровень доказательности С). В большинстве руководств по клинической практике указано, что антибактериальная терапия пневмококковой пневмонии должна продолжаться около 3 сут после нормализации температуры. В отношении возбудителей деструктивной (абсцессы) пневмонии (S. aureus, P. aeruginosa, Klebsiella pneumoniae, анаэробы) рекомендуется продолжительность лечения более 2 нед. Не менее 2 нед должно продолжаться лечение микоплазменной, хламидийной или легионеллезной пневмонии [33].

Опубликовано: 25.02.2008 в 20:49

Комментарии

Комментарии отсутствуют

Выберите себе хорошего специалиста!

Понравилось? Поделитесь с друзьями или разместите у себя: